Содержание липопротеина (А) и риск развития повторных сосудистых событий после первого ишемического инсульта


К.С. Ланге, А.Г. Наве, Т.Г. Лиман, У. Гриттнер, М. Эндрес, М. Эбингер

Center for Stroke Research Berlin (CSB), Klinik und Hochschulambulanz für Neurologie, Department of Biostatistics and Clinical Epidemiology, Charité–Universitätsmedizin Berlin, Germany; DZHK (German Center for Cardiovascular Research), Partner Site, Berlin, Germany; DZNE (German Center for Neurodegenerative Diseases), Partner Site, Berlin, Germany; Berlin Institute of Health (BIH), Germany.
Предпосылки и цель исследования. Связь между повышением уровня липопротеина (А) (ЛпА) и заболеваемостью сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности ишемической болезнью сердца и ишемическим инсультом (ИИ), хорошо известна. Однако данных ­
о связи между уровнями ЛпА и сосудистым риском у лиц, перенесших инсульт, нет. Цель настоящего исследования заключалась в определении риска развития повторных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий у пациентов после впервые развившегося ИИ при повышении уровня ЛпА. Методы. Критериям включения в исследование соответствовали все пациенты с острым ИИ, принимавшие участие в проспективном исследовании C. Berlin и S. Study (Cream & Sugar) в период с января 2009 по август 2014 г., с имеющимися данными визуализации через 12 месяцев и сохранившимися образцами крови. Содержание ЛпА в сыворотке образцов крови определяли ­
с использованием метода нефелометрии, нечувствительного к изоформам. Мы оценили риск развития комбинированной сосудистой конечной точки в виде ИИ, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда, неселективной коронарной реваскуляризации и смерти от сердечно-сосудистых причин при повышении уровня ЛпА>30 мг/дл, при этом пороговое значение содержания ЛпА определили ­
по результатам регрессионного анализа Кокса. Результаты. Из 465 участников исследования Cream & Sugar 250 пациентов с медианой оценки по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здравоохранения в 2 балла (1–4 балла) включили в настоящее субисследование. Во время наблюдения у 26 (10%) пациентов зарегистрировали развитие повторных сосудистых событий. Среди пациентов ­
с нормальным содержанием ЛпА сосудистое событие произошло у 11 (7%) из 157 пациентов при медиане срока наблюдения 161 день (межквартильный размах 19–196 дней), в то время как среди пациентов с повышенным содержанием ЛпА у 15 (16%) из 93 пациентов событие развилось при медиане срока наблюдения 48 дней (межквартильный размах от 9 до 194 дней; р=0,026). После внесения поправок на потенциальные вмешивающиеся факторы риск развития повторного сосудистого события был значительно выше у пациентов ­
с повышенным содержанием ЛпА (отношение рисков 2,60; 95% доверительный интервал от 1,19 до 5,67; р=0,016). Выводы. У пациентов после впервые развившегося ИИ повышение содержания ЛпА ассоциировано с повышением риска развития комбинированного повторного сосудистого события. Этот вывод необходимо подтвердить результатами крупных многоцентровых исследований.

Литература


  1. Thrift A.G., Cadilhac D.A., Thayabaranathan T., Howard G., Howard V.J., Rothwell P.M., et al. Global stroke statistics. Int J Stroke. 2014;9:6–18. doi: 10.1111/ijs.12245.
  2. Adamson J., Beswick A., Ebrahim S. Is stroke the most common cause of disability? J Stroke Cerebrovasc Dis. 2004;13:171–177. ­doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2004.06.003.
  3. Kernan W.N., Ovbiagele B., Black H.R., Bravata D.M., Chimowitz M.I., Ezekowitz M.D., et al; American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Clinical Cardiology, and Council on Peripheral Vascular Disease. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from ­ the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2014;45:2160–2236. doi: 10.1161/STR.0000000000000024.
  4. O’Donnell M.J., Xavier D., Liu L., Zhang H., Chin S.L., Rao-Melacini P., et al; INTERSTROKE Investigators. Risk factors for ischaemic ­and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries ­(the INTERSTROKE study): a case-control study. Lancet. 2010;376:112–123. ­doi: 10.1016/S0140-6736(10)60834-3.
  5. Sacco R.L., Wolf P.A., Kannel W.B., McNamara P.M. Survival and recurrence following stroke. The Framingham study. Stroke. 1982;13:290–295.
  6. Dennis M.S., Burn J.P., Sandercock P.A., Bamford J.M., Wade D.T., Warlow C.P. Long-term survival after first-ever stroke: the Oxfordshire Community Stroke Project. Stroke. 1993;24:796–800.
  7. Erqou S., Kaptoge S., Perry P., Di Angelantonio E., Thompson A., White I., et al. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. JAMA. 2009;302:412–423.
  8. Smolders B., Lemmens R., Thijs V. Lipoprotein (a) and stroke: ­a metaanalysis of observational studies. Stroke. 2007;38:1959–1966. doi: 10.1161/STROKEAHA.106.480657.
  9. Nave A.H., Lange K.S., Leonards C.O., Siegerink B., Doehner W., Landmesser U., et al. Lipoprotein (a) as a risk factor for ischemic stroke: a meta-analysis. Atherosclerosis. 2015;242:496–503. ­doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.08.021.
  10. Utermann G., Menzel H.J., Kraft H.G., Duba H.C., Kemmler H.G., Seitz C. Lp(a) glycoprotein phenotypes. Inheritance and relation to Lp(a)-lipoprotein concentrations in plasma. J Clin Invest. 1987;80:458–465. doi: 10.1172/JCI113093.
  11. Kronenberg F., Utermann G. Lipoprotein(a): resurrected ­by genetics. J Intern Med. 2013;273:6–30. doi: 10.1111/j.1365-2796.2012.02592.x.
  12. Riches K., Porter K.E. Lipoprotein(a): cellular effects and molecular mechanisms. Cholesterol. 2012;2012:923289. ­doi: 10.1155/2012/923289.
  13. Utermann G. The mysteries of lipoprotein(a). Science. 1989;246:904–910.
  14. McLean J.W., Tomlinson J.E., Kuang W.J., Eaton D.L., Chen E.Y., Fless G.M., et al. cDNA sequence of human apolipoprotein(a) is homologous to plasminogen. Nature. 1987;330:132–137. ­doi: 10.1038/330132a0.
  15. Milionis H.J., Winder A.F., Mikhailidis D.P. Lipoprotein (a) and stroke. J Clin Pathol. 2000;53:487–496.
  16. Sträter R., Becker S., von Eckardstein A., Heinecke A., Gutsche S., Junker R., et al. Prospective assessment of risk factors ­for recurrent stroke during childhood–a 5-year follow-up study. Lancet. 2002;360:1540–1545. doi: 10.1016/S0140-6736(02)11520-0.
  17. Goldenberg N.A., Bernard T.J., Hillhouse J., Armstrong-Wells J., Galinkin J., Knapp-Clevenger R., et al. Elevated lipoprotein (a), small apolipoprotein (a), and the risk of arterial ischemic stroke in North American children. Haematologica. 2013;98:802–807. doi: 10.3324/haematol.2012.073833.
  18. Ebinger M., Heuschmann P.U., Jungehuelsing G.J., Werner C., Laufs U., Endres M. The Berlin ‘Cream&Sugar’ Study: the Prognostic Impact ­of an Oral Triglyceride Tolerance Test in Patients After Acute Ischaemic Stroke. Int J Stroke. 2010;5:126–130. doi: 10.1111/j.1747-4949.2010.00399.x.
  19. Adams H.P. Jr, Bendixen B.H., Kappelle L.J., Biller J., Love B.B., Gordon D.L., et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke. 1993;24:35–41.
  20. Banks J.L., Marotta C.A. Outcomes validity and reliability ­of the modified Rankin scale: implications for stroke clinical trials: ­a literature review and synthesis. Stroke. 2007;38:1091–1096. ­doi: 10.1161/01.STR.0000258355.23810.c6.
  21. Janssen P.M., Visser N.A., Dorhout Mees S.M., Klijn C.J., Algra A., Rinkel G.J. Comparison of telephone and face-to-face assessment of the modified Rankin Scale. Cerebrovasc Dis. 2010;29:137–139. doi:10.1159/000262309.
  22. Kostner G.M., Avogaro P., Cazzolato G., Marth E., Bittolo-Bon G., Qunici G.B. Lipoprotein Lp(a) and the risk for myocardial infarction. Atherosclerosis. 1981;38:51–61.
  23. Jayasinghe R., Craig I.H., Mohan R.K. Lipoprotein (A) in clinical practice. J Pak Med Assoc. 2014;64:447–450.
  24. Ebinger M., Ipsen N., Leonards C.O., Empl L., Hanne L., Liman T., ­et al. Circulating insulin-like growth factor binding protein-3 predicts oneyear outcome after ischemic stroke. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2015;123:461–465. doi: 10.1055/s-0035-1554632.
  25. Berg K., Dahlén G., Christophersen B., Cook T., Kjekshus J., Pedersen T. Lp(a) lipoprotein level predicts survival and major coronary events ­in the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Clin Genet. 1997;52:254–261.
  26. Stubbs P., Seed M., Lane D., Collinson P., Kendall F., Noble M. Lipoprotein(a) as a risk predictor for cardiac mortality in patients with acute coronary syndromes. Eur Heart J. 1998;19:1355–1364.
  27. Wattanakit K., Folsom A.R., Chambless L.E., Nieto F.J. Risk factors for cardiovascular event recurrence in the Atherosclerosis Risk ­in Communities (ARIC) study. Am Heart J. 2005;149:606–612. ­doi: 10.1016/j.ahj.2004.07.019.
  28. Albers J.J., Slee A., O’Brien K.D., Robinson J.G., Kashyap M.L., Kwiterovich P.O. Jr, et al. Relationship of apolipoproteins A-1 and B, and lipoprotein(a) to cardiovascular outcomes: the AIM-HIGH trial (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome With Low HDL/High Triglyceride and Impact on Global Health Outcomes). J Am Coll Cardiol. 2013;62:1575–1579. doi: 10.1016/j.jacc.2013.06.051.
  29. Khera A.V., Everett B.M., Caulfield M.P., Hantash F.M., Wohlgemuth J., Ridker P.M., et al. Lipoprotein(a) concentrations, rosuvastatin therapy, and residual vascular risk: an analysis from the JUPITER Trial (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). Circulation. 2014;129:635–642. ­doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.004406.
  30. Nestel P.J., Barnes E.H., Tonkin A.M., Simes J., Fournier M., White H.D., et al. Plasma lipoprotein(a) concentration predicts future coronary and cardiovascular events in patients with stable coronary heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33:2902–2908. doi: 10.1161/ATVBAHA.113.302479.
  31. Kronenberg F. Human genetics and the causal role of lipoprotein(a) for various diseases. Cardiovasc Drugs Ther. 2016;30:87–100. doi:10.1007/s10557-016-6648-3.
  32. Leebmann J., Roeseler E., Julius U., Heigl F., Spitthoever R., Heutling D., et al; Pro(a)LiFe Study Group. Lipoprotein apheresis in patients with maximally tolerated lipid-lowering therapy, lipoprotein(a)-hyperlipoproteinemia, and progressive cardiovascular disease: prospective observational multicenter study. Circulation. 2013;128:2567–2576. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002432.
  33. Jaeger B.R., Richter Y., Nagel D., Heigl F., Vogt A., Roeseler E., et al;­ Group of Clinical Investigators. Longitudinal cohort study ­on the effectiveness of lipid apheresis treatment to reduce high lipoprotein(a) levels and prevent major adverse coronary events. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2009;6:229–239. doi: 10.1038/ncpcardio1456.
  34. Carlson L.A., Hamsten A., Asplund A. Pronounced lowering of serum levels of lipoprotein Lp(a) in hyperlipidaemic subjects treated with nicotinic acid. J Intern Med. 1989;226:271–276.
  35. Capuzzi D.M., Guyton J.R., Morgan J.M., Goldberg A.C., Kreisberg R.A., Brusco O.A., et al. Efficacy and safety of an extended-release niacin (Niaspan): a long-term study. Am J Cardiol. 1998;82(12A):74U–81U;discussion 85U.
  36. Lavigne P.M., Karas R.H. The current state of niacin in cardiovascular disease prevention: a systematic review and meta-regression. J Am Coll Cardiol. 2013;61:440–446. doi: 10.1016/j.jacc.2012.10.030.
  37. Haynes R., Jiang L., Hopewell J.C., Li J., Chen F., Parish S., et al. HPS2-THRIVE randomized placebo-controlled trial in 25 673 high-risk patients of ER niacin/laropiprant: trial design, pre-specified muscle and liver outcomes, and reasons for stopping study treatment. Eur. Heart J. 2013;34:1279–1291.
  38. Landray M.J., Haynes R., Hopewell J.C., Parish S., Aung T., Tomson J., et al. Effects of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med. 2014;371:203–212.
  39. Tsimikas S., Viney N.J., Hughes S.G., Singleton W., Graham M.J., Baker B.F., et al. Antisense therapy targeting apolipoprotein(a): ­a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 1 study. Lancet. 2015;386:1472–1483. doi: 10.1016/S0140-6736(15)61252-1.
  40. Raal F.J., Giugliano R.P., Sabatine M.S., Koren M.J., Langslet G., Bays H., et al. Reduction in lipoprotein(a) with PCSK9 monoclonal antibody evolocumab (AMG 145): a pooled analysis of more than 1,300 patients in 4 phase II trials. J Am Coll Cardiol. 2014;63:1278–1288. doi: 10.1016/j.jacc.2014.01.006.
  41. Santos R.D., Raal F.J., Catapano A.L., Witztum J.L., Steinhagen-Thiessen E., Tsimikas S. Mipomersen, an antisense oligonucleotide to apolipoprotein B-100, reduces lipoprotein(a) in various populations with hypercholesterolemia: results of 4 phase III trials. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35:689–699. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.304549.


Похожие статьи


Бионика Медиа