Циркулирующие микроРНК как новые биомаркеры прогрессирования стеноза при бессимптомном стенозе сонной артерии


С. Долз, Д. Горриз, Дж.И. Тембл, Д. Санчез, Г. Фортеа, В. Паркутик, А. Лаго

IIS-HUIP La Fe, Valencia, Spain; Thrombosis, Vascular Biology and Hemostasis Research Group, IIS-HUIP La Fe, Valencia, Spain; Department of Neurology, HUIP La Fe, Valencia, Spain; Genomics Unit, HUIP La Fe, Valencia, Spain.
Предпосылки и цель исследования. Прогрессирование бессимптомного стеноза сонной артерии (БССА) у лиц с сужением просвета сонной артерии >50% считается потенциальным фактором риска развития ишемического инсульта. Тем не менее данных о субклинических молекулярных биомаркерах прогрессирования БССА нет. В ранее проведенных исследованиях высказали предположение о регуляторной функции некоторых микроРНК (миРНК) в отношении эволюции каротидной бляшки, но их роль в прогрессировании БССА в целом не изучена. Цель настоящего исследования заключалась в изучении широкой панели микроРНК в экзосомах периферической крови пациентов ­
с БССА для обнаружения взаимосвязи профилей экспрессии циркулирующих микроРНК с прогрессированием стеноза. Методы. В исследование включили 60 пациентов с БССА с сужением просвета артерии >50%. Сначала профили экспрессии микроРНК циркулирующих экзосом определили с помощью микрочипов Affymetrix в образцах плазмы 16 пациентов из общей выборки. Затем микроРНК с наиболее отличающимися профилями экпрессии у пациентов с прогрессированием БССА количественно оценили с использованием ПЦР в реальном времени в отдельной группе репликации, состоящей из 39 субъектов общей выборки пациентов. Результаты. Полученные результаты продемонстрировали, что прогрессирование БССА было ассоциировано с развитием инсульта. У пациентов с прогрессированием БССА была наиболее выражена экспрессия миРРК-199b-3p, миРНК-27b-3p, миРНК-130а-3p, миРНК-221-3p и миРНК-24-3p. Выводы. ­
В заключение, результаты нашего исследования подтверждают, что определение профиля экспрессии специфических циркулирующих микроРНК можно рассматривать в качестве нового способа диагностики в дополнение к мониторингу прогрессирования БССА, позволяющего улучшить терапевтические подходы с целью профилактики развития ишемического инсульта.

Литература


  1. Rajamani K., Chaturvedi S. Stroke prevention-surgical and interventional approaches to carotid stenosis. Neurotherapeutics. 2011;8:503–514. doi:10.1007/s13311-011-0052-2.
  2. Muluk S.C., Muluk V.S., Sugimoto H., Rhee R.Y., Trachtenberg J., Steed D.L., et al. Progression of asymptomatic carotid stenosis: ­a natural history study in 1004 patients. J Vasc Surg. 1999;29:208–214; discussion 214.
  3. Abbott A.L. Medical (nonsurgical) intervention alone is now best for prevention of stroke associated with asymptomatic severe carotid stenosis: results of a systematic review and analysis. Stroke. 2009;40:e573–e583. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.556068.
  4. Raman G., Moorthy D., Hadar N., Dahabreh I.J., O’Donnell T.F., Thaler D.E., et al. Management strategies for asymptomatic carotid stenosis: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2013;158:676–685. doi: 10.7326/0003-4819-158-9-201305070-00007.
  5. Bertges D.J., Muluk V., Whittle J., Kelley M., MacPherson D.S., Muluk S.C. Relevance of carotid stenosis progression as a predictor of ischemic neurological outcomes. Arch Intern Med. 2003;163:2285–2289. doi:10.1001/archinte.163.19.2285.
  6. Balestrini S., Lupidi F., Balucani C., Altamura C., Vernieri F., Provinciali L., et al. One-year progression of moderate asymptomatic carotid stenosis predicts the risk of vascular events. Stroke. 2013;44:792–794. doi:10.1161/STROKEAHA.112.671461.
  7. Maitrias P., Metzinger-Le Meuth V., Massy Z.A., M’Baya-Moutoula E., Reix T., Caus T., et al. MicroRNA deregulation in symptomatic carotid plaque. J Vasc Surg. 2015;62:1245–1250.e1. doi: 10.1016/j.jvs.2015.06.136.
  8. Boon R.A., Vickers K.C. Intercellular transport of microRNAs. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33:186–192. doi: 10.1161/ATVBAHA.112.300139.
  9. Huber H.J., Holvoet P. Exosomes: emerging roles in communication between blood cells and vascular tissues during atherosclerosis. Curr Opin Lipidol. 2015;26:412–419. doi: 10.1097/MOL.0000000000000214.
  10. de Jong O.G., Verhaar M.C., Chen Y., Vader P., Gremmels H., Posthuma G., et al. Cellular stress conditions are reflected ­in the protein and RNA content of endothelial cell-derived exosomes. J Extracell Vesicles. 2012;1. doi: 10.3402/jev.v1i0.18396.
  11. Hirt L.S. Progression rate and ipsilateral neurological events ­in asymptomatic carotid stenosis. Stroke. 2014;45:702–706.
  12. Fayad P. Endarterectomy and stenting for asymptomatic carotid stenosis: a race at breakneck speed. Stroke. 2007;38(suppl 2):707–714. doi:10.1161/01.STR.0000250047.01624.fd.
  13. Fortea G., Fages E., Tembl J.I., Boscá I., Lago A. Quality control ­of Doppler diagnoses in vascular neurology. Rev Neurol. 2003;37:627–631.
  14. Krupinski J., Font A., Luque A., Turu M., Slevin M. Angiogenesis and inflammation in carotid atherosclerosis. Front Biosci. 2008;13:6472–6482.
  15. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) method. Methods. 2001;25:402–408. doi: 10.1006/meth.2001.1262.
  16. Deeks J.J., Higgins J.P.T. Statistical Algorithms in Review Manager 5. The Cochrane Collaboration. http://ims.cochrane.org/revman/documentation/Statistical-methods-in-RevMan-5.pdf. Accessed March, 2016.
  17. Pagano M., Gauvreau K. Principles of Biostatistics. 2nd edn. Pacific Grove, CA: Duxbury Thomas Learning; 2000.
  18. Benjamini Y., Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing. J R Stat Soc Series B. 1995;57:289–300.
  19. Lackland D.T., Roccella E.J., Deutsch A.F., Fornage M., George M.G., Howard G., et al; American Heart Association Stroke Council; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Quality of Care and Outcomes Research; Council on Functional Genomics and Translational Biology. Factors influencing the decline in stroke mortality: a statement from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2014;45:315–353. doi: 10.1161/01.str.0000437068.30550.cf.
  20. Hartmann P., Zhou Z., Natarelli L., Wei Y., Nazari-Jahantigh M., Zhu M., et al. Endothelial Dicer promotes atherosclerosis and vascular inflammation by miRNA-103-mediated suppression of KLF4. Nat Commun. 2016;7:10521. doi: 10.1038/ncomms10521.
  21. Gonsalves C.S., Kalra V.K. Hypoxia-mediated expression of 5-lipoxygenase-activating protein involves HIF-1alpha and NF-kappaB and microRNAs 135a and 199a-5p. J Immunol. 2010;184:3878–3888. doi: 10.4049/jimmunol.0902594.
  22. Yang K., He Y.S., Wang X.Q., Lu L., Chen Q.J., Liu J., et al. MiR-146a inhibits oxidized low-density lipoprotein-induced lipid accumulation and inflammatory response via targeting toll-like receptor 4. FEBS Lett. 2011;585:854–860. doi: 10.1016/j.febslet.2011.02.009.
  23. Chen T., Margariti A., Kelaini S., Cochrane A., Guha S.T., Hu Y., et al.­ MicroRNA-199b modulates vascular cell fate during iPS cell differentiation by targeting the Notch ligand Jagged1 and enhancing VEGF signaling. Stem Cells. 2015;33:1405–1418. doi: 10.1002/stem.1930.
  24. Urbich C., Kuehbacher A., Dimmeler S. Role of microRNAs in vascular diseases, inflammation, and angiogenesis. Cardiovasc Res. 2008;79:581–588. doi: 10.1093/cvr/cvn156.
  25. Wang H.W., Lo H.H., Chiu Y.L., Chang S.J., Huang P.H., Liao K.H., et al. Dysregulated miR-361-5p/VEGF axis in the plasma and endothelial progenitor cells of patients with coronary artery disease. PLoS One. 2014;9:e98070. doi: 10.1371/journal.pone.0098070.
  26. Dong S., Xiong W., Yuan J., Li J., Liu J., Xu X. MiRNA-146a regulates the maturation and differentiation of vascular smooth muscle cells by targeting NF-κB expression. Mol Med Rep. 2013;8:407–412. doi: 10.3892/mmr.2013.1538.
  27. Chistiakov D.A., Sobenin I.A., Orekhov A.N., Bobryshev Y.V. Human miR-221/222 in physiological and atherosclerotic vascular remodeling. Biomed Res Int. 2015;2015:354517. ­doi: 10.1155/2015/354517.
  28. Liu X., Cheng Y., Zhang S., Lin Y., Yang J., Zhang C. A necessary role of miR-221 and miR-222 in vascular smooth muscle cell proliferation and neointimal hyperplasia. Circ Res. 2009;104:476–487. ­doi: 10.1161/CIRCRESAHA.108.185363.
  29. Zuo K., Zhi K., Zhang X., Lu C., Wang S., Li M., et al. A dysregulated microRNA-26a/EphA2 axis impairs endothelial progenitor cell function via the p38 MAPK/VEGF pathway. Cell Physiol Biochem. 2015;35:477–488. doi: 10.1159/000369713.
  30. Talasila A., Yu H., Ackers-Johnson M., Bot M., van Berkel T., Bennett M.R., et al. Myocardin regulates vascular response to injury through miR-24/-29a and platelet-derived growth factor receptor-β. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33:2355–2365. doi: 10.1161/ATVBAHA.112.301000.
  31. Wang K.C., Nguyen P., Weiss A., Yeh Y.T., Chien H.S., Lee A., et al. MicroRNA-23b regulates cyclin-dependent kinase-activating kinase complex through cyclin H repression to modulate endothelial transcription and growth under flow. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:1437–1445. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303473.
  32. Raitoharju E., Lyytikäinen L.P., Levula M., Oksala N., Mennander A., Tarkka M., et al. miR-21, miR-210, miR-34a, and miR-146a/b are up-regulated in human atherosclerotic plaques in the Tampere Vascular Study. Atherosclerosis. 2011;219:211–217. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.07.020.
  33. Dai D., Lu Q., Huang Q., Yang P., Hong B., Xu Y., et al. Serum miRNA signature in Moyamoya disease. PLoS One. 2014;9:e102382. ­doi: 10.1371/journal.pone.0102382.
  34. Chen Y., Gorski D.H. Regulation of angiogenesis through a microRNA (miR-130a) that down-regulates antiangiogenic homeobox genes GAX and HOXA5. Blood. 2008;111:1217–1226. doi: 10.1182/blood-2007-07-104133.
  35. Vlachos I.S., Kostoulas N., Vergoulis T., Georgakilas G., Reczko M., Maragkakis M., et al. DIANA miRPath v.2.0: investigating the combinatorial effect of microRNAs in pathways. Nucleic Acids Res. 2012;40(web Server issue):W498–W504. doi: 10.1093/nar/gks494.


Похожие статьи


Бионика Медиа