Исследование ARTEMIDA (A Randomized Trial ­ of Efficacy, 12 Months International Double-Blind Actovegin). Рандомизированное контролируемое исследование по оценке эффективности Актовегина при постинсультных когнитивных нарушениях


А. Гехт, И. Скоод, С. Эдмундсон, В. Захаров, А.Д. Коржин

Department of Neurology, Neurosurgery and Genetics, Russian National Research Medical University Moscow and Clinical Center for Neuropsychiatry, Russia; Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Sweden; Takeda Development Centre Europe, London, United Kingdom; Department of Neurology, First Moscow State Medical University, Russia; Department of Neurology, Tel Aviv University, Israel.
Предпосылки и цель исследования. Постинсультные когнитивные нарушения являются дезадаптирующим последствием инсульта. Цель настоящего исследования заключалась в оценке эффективности применения Актовегина при лечении когнитивных нарушений ­
у пациентов, перенесших ишемический инсульт. Методы. Было проведено рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контро­лируемое исследование в параллельных группах продолжительностью 12 месяцев. В исследование были включены пациенты ­
в возрасте ≥60 лет и имевшие ≤25 баллов по Монреальской шкале оценки когнитивных функций. Пациентов случайным образом (рандомизация в соотношении 1:1) распределяли в 2 группы в течение 1 недели после развития острого полушарного ишемического инсульта. Первая группа получала Актовегин (депротеинизированный гемодериват телячьей крови, до 20 внутривенных инфузий в дозе 2000 мг/сут ­
с последующим переходом на пероральный прием препарата в дозе 1200 мг/сут), вторая – плацебо. Актовегин или плацебо назначали ­
в течение 6 месяцев на фоне терапии в соответствии со стандартной клинической практикой. В течение последующих 6 месяцев пациентам проводили лечение в соответствии со стандартной клинической практикой; Актовегин и плацебо не назначались. Первичной конечной точкой было изменение показателей по расширенной версии когнитивной субшкалы шкалы оценки тяжести болезни Альцгеймера через 6 месяцев. Результаты. В группу Актовегина были распределены 248 пациентов, в группу плацебо — 255 пациентов. Через 6 месяцев изменение скорректированного среднего показателя исходной оценки по расширенной версии когнитивной субшкалы шкалы тяжести болезни Альцгеймера составило -6,8 для группы Актовегина и -4,6 для группы плацебо; различие между группами составило 2,3 балла (95% ДИ от -3,9 до -0,7; р=0,005). Наиболее частым серьезным нежелательным явлением было развитие повторного ишемического инсульта, с незначимо более высокой частотой в группе Актовегина по сравнению с группой плацебо. Выводы. Актовегин оказал положительное влияние на когнитивные функции у пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями. Безопасность препарата была удовлетворительной. Для подтверждения полученных результатов необходимы дополнительные хорошо спланированные исследования.

Литература


  1. Feigin V.L., Forouzanfar M.H., Krishnamurthi R., Mensah G.A., Connor M., Bennett D.A., et al; Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study 2010 (GBD 2010) and the GBD Stroke Experts Group. Global and regional burden of stroke during 1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2014;383:245–254. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61953-4.
  2. Lozano R., Naghavi M., Foreman K., Lim S., Shibuya K., Aboyans V., et al. Global and regional mortality from 235 causes of death ­for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2095–2128. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61728-0.
  3. Murray C.J., Vos T., Lozano R., Naghavi M., Flaxman A.D., Michaud C., et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2197–2223. ­doi: 10.1016/S0140-6736(12)61689-4.
  4. Rajan K.B., Aggarwal N.T., Wilson R.S., Everson-Rose S.A., Evans D.A. Association of cognitive functioning, incident stroke, and mortality in older adults. Stroke. 2014;45:2563–2567. doi: 10.1161/STROKEAHA.114.005143.
  5. Pendlebury S.T., Rothwell P.M. Prevalence, incidence, and factors associated with pre-stroke and post-stroke dementia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2009;8:1006–1018. ­doi: 10.1016/S1474-4422(09)70236-4.
  6. Brainin M., Tuomilehto J., Heiss W.D., Bornstein N.M., Bath P.M., Teuschl Y., et al; Post Stroke Cognition Study Group. Post-stroke cognitive decline: an update and perspectives for clinical research. Eur J Neurol. 2015;22:229–238, e13. doi: 10.1111/ene.12626.
  7. Lakhan S.E., Kirchgessner A., Hofer M. Inflammatory mechanisms in ischemic stroke: therapeutic approaches. J Transl Med. 2009;7:97. doi:10.1186/1479-5876-7-97.
  8. Ritter A., Pillai J.A. Treatment of vascular cognitive impairment. ­Curr Treat Options Neurol. 2015;17:367. doi: 10.1007/s11940-015-0367-0.
  9. Guekht A.B., Moessler H., Novak P.H., Gusev E.I.; Cerebrolysin Investigators. Cerebrolysin in vascular dementia: improvement ­of clinical outcome in a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2011;20:310–318. ­doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2010.01.012.
  10. Machicao F., Muresanu D.F., Hundsberger H., Pflüger M., Guekht A. Pleiotropic neuroprotective and metabolic effects of Actovegin’s mode of action. J Neurol Sci. 2012;322:222–227. doi: 10.1016/j.jns.2012.07.069.
  11. Kuninaka T., Senga Y., Senga H., Weiner M. Nature of enhanced mitochondrial oxidative metabolism by a calf blood extract. J Cell Physiol. 1991;146:148–155. doi: 10.1002/jcp.1041460119.
  12. Elmlinger M.W., Kriebel M., Ziegler D. Neuroprotective and anti-oxidative effects of the hemodialysate Actovegin on primary rat neurons in vitro. Neuromolecular Med. 2011;13:266–274. doi: 10.1007/s12017-011-8157-7.
  13. Hoyer S., Betz K. Elimination of the delayed postischemic energy deficit in cerebral cortex and hippocampus of aged rats with ­a dried, deproteinized blood extract (Actovegin). Arch Gerontol Geriatr. 1989;9:181–192.
  14. Krüger G., Quadbeck G.
  15. Lanner G., Argyropoulos.
  16. Meilin S., Machicao F., Elmlinger M. Treatment with Actovegin improves spatial learning and memory in rats following transient forebrain ischaemia. J Cell Mol Med. 2014;18:1623–1630. ­doi: 10.1111/jcmm.12297.
  17. Saletu B., Küfferle B., Anderer P., Grünberger J., Steinberger K. EEGbrain mapping in schizophrenics with predominantly positive and negative symptoms. Comparative studies with remoxipride/haloperidol. Eur Neuropsychopharmacol. 1990;1:27–36.
  18. Semlitsch H.V., Anderer P., Saletu B., Hochmayer I. Topographic mapping of cognitive event-related potentials in a double-blind, placebocontrolled study with the hemoderivative Actovegin in age-associated memory impairment. Neuropsychobiology. 1990;24:49–56.
  19. Derev’yannykh E.A., Bel’skaya G.N., Knoll E.A., Krylova L.G., Popov D.V. Experience in the use of Actovegin in the treatment of patients with cognitive disorders in the acute period of stroke. Neurosci Behav Physiol. 2008;38:873–875. doi: 10.1007/s11055-008-9051-0.
  20. Shamalov N.A., Stakhovskaia L.V., Shetova I.M., Efremova N.M., Anisimov K.V.
  21. Søndergård S.D., Dela F., Helge J.W., Larsen S. Actovegin, ­a non-prohibited drug increases oxidative capacity in human skeletal muscle. Eur J Sport Sci. 2016;16:801–807. ­doi: 10.1080/17461391.2015.1130750.
  22. Actovegin 80 mg Injection Solution — Summary of Product Characteristics (SPC). Http://www.Pharmazie.Com/graphic/a/17/2-00017.Pdf. Accessed November 15, 2016.
  23. Ramipril 1.25 mg Capsules - Summary of Product Characteristics (SPC). Https://www.Medicines.Org.Uk/emc/medicine/24132. Accessed November 15, 2016.
  24. Memantine Accord 20 mg Film-Coated Tablets - Summary of Product Characteristics (SPC). Https://www.Medicines.Org.Uk/emc/medicine/28669. Accessed November 15, 2016.
  25. Guekht A., Skoog I., Korczyn A.D., Zakharov V., Eeg M., Vigonius U. A randomised, double-blind, placebo-controlled trial of Actovegin in patients with post-stroke cognitive impairment: ARTEMIDA Study Design. Dement Geriatr Cogn Dis Extra. 2013;3:459–467. doi:10.1159/000357122.
  26. European Medicines Agency. Guideline on Missing Data ­in Confirmatory Clinical Trials. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/09/WC500096793.pdf. Accessed April 11, 2017.
  27. Ankolekar S., Geeganage C., Anderton P., Hogg C., Bath P.M. Clinical trials for preventing post stroke cognitive impairment. J Neurol Sci. 2010;299:168–174. doi: 10.1016/j.jns.2010.08.052.
  28. Cano S.J., Posner H.B., Moline M.L., Hurt S.W., Swartz J., Hsu T., ­et al. The ADAS-cog in Alzheimer’s disease clinical trials: psychometric evaluation of the sum and its parts. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010;81:1363–1368. doi: 10.1136/jnnp.2009.204008.
  29. Skinner J., Carvalho J.O., Potter G.G., Thames A., Zelinski E., Crane P.K., et al; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. The Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive-Plus (ADAS-Cog-Plus): an expansion of the ADAS-Cog to improve responsiveness in MCI. Brain Imaging Behav. 2012;6:489–501. doi: 10.1007/s11682-012-9166-3.
  30. Raina P., Santaguida P., Ismaila A., Patterson C., Cowan D., Levine M., et al. Effectiveness of cholinesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence review for a clinical practice guideline. Ann Intern Med. 2008;148:379–397.
  31. Winblad B., Brodaty H., Gauthier S., Morris J.C., Orgogozo J.M., Rockwood K., et al. Pharmacotherapy of Alzheimer’s disease: ­is there a need to redefine treatment success? Int J Geriatr Psychiatry. 2001;16:653–666.
  32. Burton L., Tyson S.F. Screening for cognitive impairment after stroke: a systematic review of psychometric properties and clinical utility. J Rehabil Med. 2015;47:193–203. doi: 10.2340/16501977-1930.
  33. Pendlebury S.T., Mariz J., Bull L., Mehta Z., Rothwell P.M. MoCA, ACE-R, and MMSE versus the National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network Vascular Cognitive Impairment Harmonization Standards Neuropsychological Battery after TIA and stroke. Stroke. 2012;43:464–469. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.633586.
  34. Black S.E. Vascular cognitive impairment: epidemiology, subtypes, diagnosis and management. J R Coll Physicians Edinb. 2011;41:49–56. doi:10.4997/JRCPE.2011.121.
  35. Korczyn A.D. Mixed dementia–the most common cause of dementia. Ann N Y Acad Sci. 2002;977:129–134.
  36. European Medicines Agency. Guideline on Medicinal Products for the Treatment of Alzheimer’s Disease and Other Dementias. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003562.pdf. Accessed April 11, 2017.
  37. Gorelick P.B., Scuteri A., Black S.E., Decarli C., Greenberg S.M., Iadecola C., et al; American Heart Association Stroke Council, Council on Epidemiology and Prevention, Council on Cardiovascular Nursing, Council on Cardiovascular Radiology and Intervention, and Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011;42:2672–2713. doi: 10.1161/STR.0b013e3182299496.
  38. Nasreddine Z.S., Phillips N.A., Bédirian V., Charbonneau S., Whitehead V., Collin I., et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc. 2005;53:695–699. doi: 10.1111/j.1532-5415.2005.53221.x.
  39. Koski L. Validity and applications of the Montreal cognitive assessment for the assessment of vascular cognitive impairment. Cerebrovasc Dis. 2013;36:6–18. doi: 10.1159/000352051.
  40. Burn J., Dennis M., Bamford J., Sandercock P., Wade D., Warlow C. Longterm risk of recurrent stroke after a first-ever stroke. The Oxfordshire Community Stroke Project. Stroke. 1994;25:333–337.
  41. Buchmayer F., Pleiner J., Elmlinger M.W., Lauer G., Nell G., Sitte H.H. Actovegin®: a biological drug for more than 5 decades. Wien Med Wochenschr. 2011;161:80–88. doi: 10.1007/s10354-011-0865-y.


Похожие статьи


Бионика Медиа