Нейропатология поражения белого вещества головного мозга, дисфункции гематоэнцефалического барьера и деменции


А.Г. Хаинсворт, Т. Минетт, Дж. Андо, Г. Форстер, И. Биде, Т.Р. Баррик, К. Елдерфиелд, Дж. Дживахан, Г.С. Маркус, Л.Р. Бриджес

Cell Biology and Genetics Research Centre and Neuroscience Research Centre, Molecular and Clinical Sciences Research Institute, St George’s University of London, United Kingdom; Department of Neurology and Department of Cellular Pathology, St George’s University Hospitals NHS Foundation Trust, London, United Kingdom; Department of Public Health and Primary Care, Department of Radiology, Stroke Research Group, Department of Clinical Neurosciences, University of Cambridge, United Kingdom; The Sheffield Institute for Translational Neuroscience, University of Sheffield, United Kingdom.
Предпосылки и цель исследования. Мы изучили, ассоциирована ли дисфункция гематоэнцефалического барьера в субкортикальном белом веществе головного мозга с наличием аномалий белого вещества головного мозга или риском развития клинической деменции у пожилых лиц (n=126, средний возраст 86,4 года, стандартное отклонение [СО]=7,7 года) в исследовании MRC CFAS (Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study). Методы. Используя цифровые лабораторные методы исследования, мы оценивали наличие дисфункции гематоэнцефалического барьера путем иммуногистохимического анализа – мечения плазменного маркера фибриногена. Анализ выполняли на посмертном материале: на образцах субкортикального белого вещества головного мозга, с выявленными на T2-взвешенных изображениях, по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), гиперинтенсивными очагами в белом веществе, образцах нормального белого вещества головного мозга (на удалении от выявленных по данным МРТ гиперинтенсивных зон) и эквивалентных образцах вещества мозга лиц без признаков поражения головного мозга, по данным МРТ. При проведении патогистологического исследования для выявления очагов поражений использовали маркер фагоцитирующей микроглии (CD68, клон PGM1). Результаты. Степень мечения фибриногена не была в значительной степени ассоциирована с наличием аномалий белого вещества, выявленных по данным МРТ (отношение шансов [ОШ]=0,90, 95% доверительный интервал [ДИ] от 0,79 до 1,03, р=0,133) или патогистологического анализа (ОШ=0,93, 95% ДИ от 0,77 до 1,12; р=0,452). В группе образцов лиц с нормальными результатами МРТ (без гиперинтенсивных очагов) увеличение отложения фибриногена было достоверно ассоциировано со снижением риска развития клинической деменции (ОШ=0,74, 95% ДИ от 0,58 до 0,94; р=0,013). В группе образцов лиц с гистологически подтвержденными поражениями, повышение содержания фибриногена было ассоциировано с повышением риска развития деменции (ОШ=2,26, 95% ДИ от 1,25 до 4,08, р=0,007). Выводы. Полученные данные свидетельствуют о том, что у пожилых лиц часто встречается дисфункция гематоэнцефалического барьера различной степени выраженности и она может быть связана с риском развития клинической деменции в дополнение к стандартным МРТ-биомаркерам.

Литература


  1. Prins N.D., Scheltens P. White matter hyperintensities, cognitive impairment and dementia: an update. Nat Rev Neurol. 2015;11:157–165. doi: 10.1038/nrneurol.2015.10.
  2. Wardlaw J.M., Sandercock P.A., Dennis M.S., Starr J. Is breakdown of the blood-brain barrier responsible for lacunar stroke, leukoaraiosis, and dementia? Stroke. 2003;34:806–812. doi: 10.1161/01.STR.0000058480.77236.B3.
  3. Erickson M.A., Banks W.A. Blood-brain barrier dysfunction as a cause and consequence of Alzheimer’s disease. J Cereb Blood Flow Metab. 2013;33:1500–1513. doi: 10.1038/jcbfm.2013.135.
  4. Wardlaw J.M., Doubal F., Armitage P., Chappell F., Carpenter T., Muñoz Maniega S., et al. Lacunar stroke is associated with diffuse blood-brain barrier dysfunction. Ann Neurol. 2009;65:194–202. doi: 10.1002/ana.21549.
  5. Taheri S., Gasparovic C., Huisa B.N., Adair J.C., Edmonds E., Prestopnik J., et al. Blood-brain barrier permeability abnormalities in vascular cognitive impairment. Stroke. 2011;42:2158–2163. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.611731.
  6. Topakian R., Barrick T.R., Howe F.A., Markus H.S. Blood-brain barrier permeability is increased in normal-appearing white matter in patients with lacunar stroke and leucoaraiosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010;81:192–197. doi: 10.1136/jnnp.2009.172072.
  7. Huisa B.N., Caprihan A., Thompson J., Prestopnik J., Qualls C.R., Rosenberg G.A. Long-term blood-brain barrier permeability changes in Binswanger disease. Stroke. 2015;46:2413–2418. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.009589.
  8. Zhang C.E., Wong S.M., van de Haar H.J., Staals J., Jansen J.F., Jeukens C.R., et al. Blood-brain barrier leakage is more widespread in patients with cerebral small vessel disease. Neurology. 2017;88:426–432. doi: 10.1212/WNL.0000000000003556.
  9. Simpson J.E., Wharton S.B., Cooper J., Gelsthorpe C., Baxter L., Forster G., et al. Alterations of the blood-brain barrier in cerebral white matter lesions in the ageing brain. Neurosci Lett. 2010;486:246–251. doi: 10.1016/j.neulet.2010.09.063.
  10. Tomimoto H., Akiguchi I., Suenaga T., Nishimura M., Wakita H., Nakamura S., et al. Alterations of the blood-brain barrier and glial cells in whitematter lesions in cerebrovascular and Alzheimer’s disease patients. Stroke. 1996;27:2069–2074.
  11. Bridges L.R., Andoh J., Lawrence A.J., Khoong C.H.L., Poon W., Esiri M.M., et al. Blood-brain barrier dysfunction and cerebral small vessel disease (arteriolosclerosis) in brains of older people. J Neuropathol Exp Neurol. 2014;73:1026–1033. doi: 10.1097/NEN.0000000000000124.
  12. Young V.G., Halliday G.M., Kril J.J. Neuropathologic correlates of white matter hyperintensities. Neurology. 2008;71:804–811. doi: 10.1212/01. wnl.0000319691.50117.54.
  13. Savva G.M., Wharton S.B., Ince P.G., Forster G., Matthews F.E., Brayne C.; Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study. Age, neuropathology, and dementia. N Engl J Med. 2009;360:2302–2309. doi: 10.1056/NEJMoa0806142.
  14. Richardson K., Stephan B.C., Ince P.G., Brayne C., Matthews F.E., Esiri M.M. The neuropathology of vascular disease in the Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study (MRC CFAS). Curr Alzheimer Res. 2012;9:687–696.
  15. Fernando M.S., Simpson J.E., Matthews F., Brayne C., Lewis C.E., Barber R., et al; MRC Cognitive Function and Ageing Neuropathology Study Group. White matter lesions in an unselected cohort of the elderly: molecular pathology suggests origin from chronic hypoperfusion injury. Stroke. 2006;37:1391–1398. doi: 10.1161/01.STR.0000221308.94473.14.
  16. Matthews F.E., Brayne C., Lowe J., McKeith I., Wharton S.B., Ince P. Epidemiological pathology of dementia: attributable-risks at death in the Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study. PloS Med. 2009;6:e1000180. doi: 10.1371/journal.pmed.1000180.
  17. Fernando M.S., O’Brien J.T., Perry R.H., English P., Forster G., McMeekin W., et al; Neuropathology Group of MRC CFAS. Comparison of the pathology of cerebral white matter with post-mortem magnetic resonance imaging (MRI) in the elderly brain. Neuropathol Appl Neurobiol. 2004;30:385–395. doi: 10.1111/j.1365-2990.2004.00550.x.
  18. Utter S., Tamboli I.Y., Walter J., Upadhaya A.R., Birkenmeier G., Pietrzik C.U., et al. Cerebral small vessel disease-induced apolipoprotein E leakage is associated with Alzheimer disease and the accumulation of amyloid beta-protein in perivascular astrocytes. J Neuropathol Exp Neurol. 2008;67:842–856. doi: 10.1097/NEN.0b013e3181836a71.
  19. Hultman K., Strickland S., Norris E.H. The APOE ɛ4/ɛ4 genotype potentiates vascular fibrin(ogen) deposition in amyloid-laden vessels in the brains of Alzheimer’s disease patients. J Cereb Blood Flow Metab. 2013;33:1251–1258. doi: 10.1038/jcbfm.2013.76.
  20. Montagne A., Barnes S.R., Sweeney M.D., Halliday M.R., Sagare A.P., Zhao Z., et al. Blood-brain barrier breakdown in the aging human hippocampus. Neuron. 2015;85:296–302. doi: 10.1016/j.neuron.2014.12.032.
  21. Halliday M.R., Pomara N., Sagare A.P., Mack W.J., Frangione B., Zlokovic B.V. Relationship between cyclophilin a levels and matrix metalloproteinase 9 activity in cerebrospinal fluid of cognitively normal apolipoprotein e4 carriers and blood-brain barrier breakdown. JAMA Neurol. 2013;70:1198–1200. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.3841.
  22. Sevigny J., Chiao P., Bussière T., Weinreb P.H., Williams L., Maier M., et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature. 2016;537:50–56. doi: 10.1038/nature19323.
  23. Morita T., Mizutani Y., Sawada M., Shimada A. Immunohistochemical and ultrastructural findings related to the blood–brain barrier in the blood vessels of the cerebral white matter in aged dogs. J Comp Pathol. 2005;133:14–22. doi: 10.1016/j.jcpa.2005.01.001.
  24. Tarasoff-Conway J.M., Carare R.O., Osorio R.S., Glodzik L., Butler T., Fieremans E., et al. Clearance systems in the brain-implications for Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2015;11:457–470. doi: 10.1038/nrneurol.2015.119.
  25. Bien-Ly N., Boswell C.A., Jeet S., Beach T.G., Hoyte K., Luk W., et al. Lack of widespread BBB disruption in Alzheimer’s disease models: focus on therapeutic antibodies. Neuron. 2015;88:289–297. doi: 10.1016/j.neuron.2015.09.036.
  26. Faraco G., Sugiyama Y., Lane D., Garcia-Bonilla L., Chang H., Santisteban M.M., et al. Perivascular macrophages mediate the neurovascular and cognitive dysfunction associated with hypertension. J Clin Invest. 2016;126:4674–4689. doi: 10.1172/JCI86950.
  27. Ben-Zvi A., Lacoste B., Kur E., Andreone B.J., Mayshar Y., Yan H., et al. Mfsd2a is critical for the formation and function of the blood-brain barrier. Nature. 2014;509:507–511. doi: 10.1038/nature13324.
  28. Zipser B.D., Johanson C.E., Gonzalez L., Berzin T.M., Tavares R., Hulette C.M., et al. Microvascular injury and blood-brain barrier leakage in Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2007;28:977–986. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2006.05.016.
  29. Sengillo J.D., Winkler E.A., Walker C.T., Sullivan J.S., Johnson M., Zlokovic B.V. Deficiency in mural vascular cells coincides with blood-brain barrier disruption in Alzheimer’s disease. Brain Pathol. 2013;23:303–310. doi: 10.1111/bpa.12004.
  30. Paul J., Strickland S., Melchor J.P. Fibrin deposition accelerates neurovascular damage and neuroinflammation in mouse models of Alzheimer’s disease. J Exp Med. 2007;204:1999–2008. doi: 10.1084/jem.20070304.
  31. Davalos D., Ryu J.K., Merlini M., Baeten K.M., Le Moan N., Petersen M.A., et al. Fibrinogen-induced perivascular microglial clustering is required for the development of axonal damage in neuroinflammation. Nat Commun. 2012;3:1227. doi: 10.1038/ncomms2230.
  32. van Horssen J., Singh S., van der Pol S., Kipp M., Lim J.L., Peferoen L., et al. Clusters of activated microglia in normal-appearing white matter show signs of innate immune activation. J Neuroinflammation. 2012;9:156. doi: 10.1186/1742-2094-9-156.
  33. Nitta T., Hata M., Gotoh S., Seo Y., Sasaki H., Hashimoto N., et al. Sizeselective loosening of the blood-brain barrier in claudin-5-deficient mice. J Cell Biol. 2003;161:653–660. doi: 10.1083/jcb.200302070.
  34. Dawe R.J., Bennett D.A., Schneider J.A., Leurgans S.E., Kotrotsou A., Boyle P.A., et al. Ex vivo T2 relaxation: associations with age-related neuropathology and cognition. Neurobiol Aging. 2014;35:1549–1561. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.144.


Похожие статьи


Бионика Медиа