Стойкое улучшение неврологических функций после инсульта у пожилых крыс после введения нового аналога простациклина


К. Йанг, К.М. ДеМарс, Дж.К. Александер, М. Фебо, Е. Канделарио-Джалил

Departments of Neuroscience, Anesthesiology and Psychiatry, University of Florida, Gainesville.
Предпосылки и цель исследования. Воздействие на простагландин I2 простаноидный рецептор (IP) с целью уменьшения повреждения головного мозга при инсульте было трудно осуществить из-за отсутствия селективных препаратов. MRE-269 — активный метаболит селексипага, с высокой селективностью в отношении IP-рецепторов. Недавно селексипаг был одобрен для клинического применения при легочной гипертензии. Мы предположили, что применение MRE-269 после развития ишемического повреждения обеспечит длительную нейропротекцию с улучшением неврологических исходов в клинически значимой модели инсульта у крыс. Методы. Пожилым самцам крыс линии Sprague-Dawley выполнили транзиторную окклюзию средней мозговой артерии, а затем произвольным образом животных распределили в группы внутривенного введения плацебо или MRE-269 (0,25 мг/кг), начиная с 4,5 ч после индукции ишемии. Тесты с ускоряющимся вращением стержня и тест на удаление липкой ленты проводили до и через 3, 7, 14 и 21 день после развития инсульта. Объем очага инфаркта оценили количественно по данным магнитно-резонансной томографии, выполненной через 48 ч и 21 день после окклюзии средней мозговой артерии. В параллельных экспериментах, образцы коры головного мозга полушарий с инсультом и без инсульта у крыс группы MRE-269 и плацебо извлекали через 18 ч после окклюзии средней мозговой артерии для проведения молекулярно-биологического анализа. Результаты. Результаты количественной оценки данных магнитно-резонансной томографии показали, что введение MRE-269 после индукции ишемии привело к значительному уменьшению объема очага инфаркта, по сравнению с крысами получавшими плацебо, через 48 ч и 3 недели после инсульта. Результатом введения MRE-269 стало достоверное улучшение локомоторных и соматосенсорных функций в отдаленном периоде, после окклюзии средней мозговой артерии, которое было ассоциировано со снижением потери веса у животных, получавших агонист IP-рецептора. Введение MRE-269 поле развития ишемии приводило к снижению содержания провоспалительных цитокинов/хемокинов и уменьшению выраженности окисидантного стресса. Повреждение гематоэнцефалического барьера, критерием которого была экстравазация иммуноглобулина G в ишемизированный головной мозг, было значительно менее выражено на фоне введения MRE-269, что было ассоциировано с уменьшение активности матричной металлопротеиназы-9 в головном мозге пожилых крыс с инсультом, получавших агонист IP через 4,5 ч после индукции ишемии. Выводы. Полученные данные свидетельствуют о том, что воздействие на IP-рецепторы посредством MRE-269 является новой стратегией уменьшения выраженности церебрального ишемического повреждения и способствует улучшению неврологических функций при ишемическом инсульте в отдаленном периоде.

Литература


  1. Gryglewski R.J. Prostacyclin among prostanoids. Pharmacol. Rep. 2008;60:3–11.
  2. Saleem S., Shah Z.A., Maruyama T., Narumiya S., Doré S. Neuroprotective properties of prostaglandin I2 IP-receptor in focal cerebral ischemia. Neuroscience. 2010;170:317–323. doi: 10.1016/j.neuroscience.2010.06.060.
  3. Wei G., Kibler K.K., Koehler R.C., Maruyama T., Narumiya S., Doré S. Prostacyclin receptor deletion aggravates hippocampal neuronal loss after bilateral common carotid artery occlusion in mouse. Neuroscience. 2008;156:1111–1117. doi: 10.1016/j.neuroscience.2008.07.073.
  4. Karasawa Y., Komiyama H., Yoshida S., Hino N., Katsuura Y., Nakaike S., et al. Effect of TTC-909 on cerebral infarction following permanent occlusion of the middle cerebral artery in stroke prone spontaneously hypertensive rats. J. Pharmacol. Sci. 2003;91:305–312.
  5. Cui Y., Takamatsu H., Kakiuchi T., Ohba H., Kataoka Y., Yokoyama C., et al. Neuroprotection by a central nervous system-type prostacyclin receptor ligand demonstrated in monkeys subjected to middle cerebral artery occlusion and reperfusion: a positron emission tomography study. Stroke. 2006;37:2830–2836. doi: 10.1161/01.STR.0000245088.60282.22.
  6. Takamatsu H., Tsukada H., Watanabe Y., Cui Y., Kataoka Y., Hosoya T., et al. Specific ligand for a central type prostacyclin receptor attenuates neuronal damage in a rat model of focal cerebral ischemia. Brain Res. 2002;925:176–182.
  7. Kuwano K., Hashino A., Asaki T., Hamamoto T., Yamada T., Okubo K., et al. 2-
  8. Kuwano K., Hashino A., Noda K., Kosugi K., Kuwabara K. A long-acting and highly selective prostacyclin receptor agonist prodrug, 2-{4-
  9. Skoro-Sajer N., Lang I.M. Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Expert. Opin. Pharmacother. 2014;15:429–436. doi:10.1517/14656566.2014.876007.
  10. Asaki T., Kuwano K., Morrison K., Gatfield J., Hamamoto T., Clozel M. Selexipag: An Oral and Selective IP Prostacyclin Receptor Agonist for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. J. Med. Chem. 2015;58:7128–7137. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b00698.
  11. An Y., Belevych N., Wang Y., Zhang H., Nasse J.S., Herschman H., et al. Prostacyclin mediates endothelial COX-2-dependent neuroprotective effects during excitotoxic brain injury. J. Inflamm. Res. 2014;7:57–67. doi: 10.2147/JIR.S63205.
  12. Faul F., Erdfelder E., Lang A.G., Buchner A. G*Power 3: a flexible statistical power analysis program for the social, behavioral, and biomedical sciences. Behav. Res. Methods. 2007;39:175–191.
  13. Frankowski J.C., DeMars K.M., Ahmad A.S., Hawkins K.E., Yang C., Leclerc J.L., et al. Detrimental role of the EP1 prostanoid receptor in bloodbrain barrier damage following experimental ischemic stroke. Sci. Rep. 2015;5:17956. doi: 10.1038/srep17956.
  14. Chen J., Li Y., Wang L., Zhang Z., Lu D., Lu M., et al. Therapeutic benefit of intravenous administration of bone marrow stromal cells after cerebral ischemia in rats. Stroke. 2001;32:1005–1011.
  15. Hunter A.J., Hatcher J., Virley D., Nelson P., Irving E., Hadingham S.J., et al. Functional assessments in mice and rats after focal stroke. Neuropharmacology. 2000;39:806–816.
  16. Hawkins K.E., DeMars K.M., Yang C., Rosenberg G.A., Candelario-Jalil E. Fluorometric immunocapture assay for the specific measurement of matrix metalloproteinase-9 activity in biological samples: application to brain and plasma from rats with ischemic stroke. Mol. Brain. 2013;6:14. doi: 10.1186/1756-6606-6-14.
  17. Sacco R.L., Benjamin E.J., Broderick J.P., Dyken M., Easton J.D., Feinberg W.M., et al. American heart association prevention conference. IV. Prevention and rehabilitation of stroke. Risk Factors. Stroke.1997;28:1507–1517.
  18. Tang X.N., Cairns B., Kim J.Y., Yenari M.A. NADPH oxidase in stroke and cerebrovascular disease. Neurol Res. 2012;34:338–345. doi:10.1179/1743132812Y.0000000021.
  19. Brault S., Martinez-Bermudez A.K., Marrache A.M., Gobeil F. Jr, Hou X., Beauchamp M., et al. Selective neuromicrovascular endothelial cell death by 8-Iso-prostaglandin F2alpha: possible role in ischemic brain injury. Stroke. 2003;34:776–782. doi: 10.1161/01.STR.0000055763.76479.E6.
  20. Wang Q., Tang X.N., Yenari M.A. The inflammatory response in stroke. J. Neuroimmunol. 2007;184:53–68. doi: 10.1016/j.jneuroim.2006.11.014.
  21. del Zoppo G.J., Milner R., Mabuchi T., Hung S., Wang X., Berg G.I., et al. Microglial activation and matrix protease generation during focal cerebral ischemia. Stroke. 2007;38(suppl 2):646–651. doi: 10.1161/01.STR.0000254477.34231.cb.
  22. Candelario-Jalil E., Yang Y., Rosenberg G.A. Diverse roles of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in neuroinflammation and cerebral ischemia. Neuroscience. 2009;158:983–994. doi: 10.1016/j.neuroscience.2008.06.025.
  23. Rosell A., Cuadrado E., Ortega-Aznar A., Hernández-Guillamon M., Lo E.H., Montaner J. MMP-9-positive neutrophil infiltration is associated to blood-brain barrier breakdown and basal lamina type IV collagen degradation during hemorrhagic transformation after human ischemic stroke. Stroke. 2008;39:1121–1126. doi: 10.1161/STROKEAHA.107.500868.
  24. Asahi M., Wang X., Mori T., Sumii T., Jung J.C., Moskowitz M.A., et al. Effects of matrix metalloproteinase-9 gene knock-out on the proteolysis of blood-brain barrier and white matter components after cerebral ischemia. J. Neurosci. 2001;21:7724–7732.
  25. Cook P.J., Maidment C.G., Dandona P., Hutton R.A., James I.M. The effect of intravenous epoprostenol (prostacyclin, PGI2) on cerebral blood flow and cardiac output in man. Br. J. Clin. Pharmacol. 1983;16:707–711.
  26. Shakil H., Saleem S. Prostaglandin I2 IP-receptor agonist, beraprost, prevents transient global cerebral ischemia induced hippocampal ca1 injury in aging mice. J. Neurol. Disord. 2014;2:1000174.
  27. Qian Y.M., Jones R.L., Chan K.M., Stock A.I., Ho J.K. Potent contractile actions of prostanoid EP3-receptor agonists on human isolated pulmonary artery. Br. J. Pharmacol. 1994;113:369–374.
  28. Morrison K., Ernst R., Hess P., Studer R., Clozel M. Selexipag: a selective prostacyclin receptor agonist that does not affect rat gastric function. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010;335:249–255. doi: 10.1124/jpet.110.169748.
  29. Wang X., Yue T.L., Barone F.C., White R.F., Gagnon R.C., Feuerstein G.Z. Concomitant cortical expression of TNF-alpha and IL-1 beta mRNAs follows early response gene expression in transient focal ischemia. Mol. Chem. Neuropathol. 1994;23:103–114.
  30. Yamasaki Y., Matsuura N., Shozuhara H., Onodera H., Itoyama Y., Kogure K. Interleukin-1 as a pathogenetic mediator of ischemic brain damage in rats. Stroke. 1995;26:676–80; discussion 681.
  31. Boutin H., LeFeuvre R.A., Horai R., Asano M., Iwakura Y., Rothwell N.J. Role of IL-1alpha and IL-1beta in ischemic brain damage. J. Neurosci. 2001;21:5528–5534.
  32. Barone F.C., Arvin B., White R.F., Miller A., Webb C.L., Willette R.N., et al. Tumor necrosis factor-alpha. A mediator of focal ischemic brain injury. Stroke. 1997;28:1233–1244.
  33. Block F., Peters M., Nolden-Koch M. Expression of IL-6 in the ischemic penumbra. Neuroreport. 2000;11:963–967.
  34. Clark W.M., Rinker L.G., Lessov N.S., Hazel K., Hill J.K., Stenzel-Poore M., et al. Lack of interleukin-6 expression is not protective against focal central nervous system ischemia. Stroke. 2000;31:1715–1720.
  35. Chen Y., Hallenbeck J.M., Ruetzler C., Bol D., Thomas K., Berman N.E., et al. Overexpression of monocyte chemoattractant protein 1 in the brain exacerbates ischemic brain injury and is associated with recruitment of inflammatory cells. J. Cereb. Blood Flow. Metab. 2003;23:748–755. doi: 10.1097/01.WCB.0000071885.63724.20.
  36. Dimitrijevic O.B., Stamatovic S.M., Keep R.F., Andjelkovic A.V. Absence of the chemokine receptor CCR2 protects against cerebral ischemia/reperfusion injury in mice. Stroke. 2007;38:1345–1353. doi: 10.1161/01.STR.0000259709.16654.8f.
  37. Warner D.S., Sheng H., Batinić-Haberle I. Oxidants, antioxidants and the ischemic brain. J. Exp. Biol. 2004;207(pt 18):3221–3231. doi: 10.1242/jeb.01022.
  38. Walder C.E., Green S.P., Darbonne W.C., Mathias J., Rae J., Dinauer M.C., et al. Ischemic stroke injury is reduced in mice lacking a functional NADPH oxidase. Stroke. 1997;28:2252–2258.
  39. Kahles T., Luedike P., Endres M., Galla H.J., Steinmetz H., Busse R., et al. NADPH oxidase plays a central role in blood-brain barrier damage in experimental stroke. Stroke. 2007;38:3000–3006. doi: 10.1161/STROKEAHA.107.489765.
  40. Chang T.C., Huang C.J., Tam K., Chen S.F., Tan K.T., Tsai M.S., et al. Stabilization of hypoxia-inducible factor-1{alpha} by prostacyclin under prolonged hypoxia via reducing reactive oxygen species level in endothelial cells. J. Biol. Chem. 2005;280:36567–36574. doi: 10.1074/jbc.M504280200.
  41. Muzaffar S., Shukla N., Lobo C., Angelini G.D., Jeremy J.Y. Iloprost inhibits superoxide formation and gp91phox expression induced by the thromboxane A2 analogue U46619, 8-isoprostane F2alpha, prostaglandin F2alpha, cytokines and endotoxin in the pig pulmonary artery. Br. J. Pharmacol. 2004;141:488–496. doi: 10.1038/sj.bjp.0705626.
  42. Pluta R., Salińska E., Lazarewicz J.W. Prostacyclin reduces early ischemic changes in central nervous system. Acta.Neurobiol. Exp (Wars). 1990;50:295–302.
  43. Pluta R., Salińska E., Lazarewicz J.W. Prostacyclin attenuates in the rabbit hippocampus early consequences of transient complete cerebral ischemia. Acta. Neurol. Scand. 1991;83:370–377.


Похожие статьи


Бионика Медиа