Внеклеточные митохондрии в цереброспинальной жидкости и неврологическое восстановление после субарахноидального кровоизлияния


С.Г.-Я. Чоу, Дж. Лан, Е. Эспозито, М.М. Нинг, Л. Баладж, К. Ли, Е.Г. Ло, К. Хайакава

Neuroprotection Research Laboratories, Departments of Radiology and Neurology and Clinical Proteomics Research Center, Department of Neurology, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston; Departments of Critical Care Medicine, Neurology, and Neurosurgery, University of Pittsburgh, PA; Department of Neurology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA; Cerebrovascular Research Center, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing, China; Department of Neurology, Massachusetts General Hospital and Program in Neuroscience, Harvard Medical School, Boston.
Предпосылки и цель исследования. Результаты последних исследований показывают, что внеклеточные митохондрии могут участвовать в патофизиологии инсульта. В настоящем исследовании мы оценили функциональную значимость эндогенных внеклеточных митохондрий в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) у крыс и людей после субарахноидального кровоизлияния (САК). Методы. Использовали стандартную модель САК у крыс, в которой для перфорации церебральной артерии выполняли внутрипросветное введение нити, приводящее к экстравазации крови в субарахноидальное пространство. Через 24 и 72 ч после развития САК оценивали неврологические исходы и проводили стандартный анализ с красителем JC1 (5,5’,6,6’-тетрахлор-1,1’,3,3’-тетраэтилбензимидазолилкарбоцианионидид) для количественной оценки потенциалов мембран митохондрий в ЦСЖ. Для дальнейшего подтверждения результатов экспериментов с использованием модели на крысах отбирали образцы ЦСЖ у 41 пациента с САК и 27 лиц контрольной группы. Потенциалы мембран митохондрий измеряли с помощью окрашивания JC1, а корреляцию с клиническими исходами оценивали через 3 месяца. Результаты. В стандартной модели САК у крыс внеклеточные митохондрии в ЦСЖ выявляли через 24 и 72 ч после индукции САК. Результаты анализа окраски JC1 показали, что потенциалы мембран митохондрий в ЦСЖ после САК снижались по сравнению с таковыми в группе псевдовмешательства. В образцах ЦСЖ людей также были обнаружены внеклеточные митохондрии, и интенсивность окрашивания JC1 после САК также снижался. Кроме того, более высокие потенциалы мембран митохондрий в ЦСЖ коррелировали с хорошим клиническим восстановлением через 3 месяца после развития САК. Выводы. В настоящем исследовании по проверке концепции продемонстрировали, что внеклеточные митохондрии могут являться биомаркером целостности головного мозга и его восстановления после повреждения.

Литература


  1. Lin M.T., Beal M.F. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Nature. 2006;443:787–795. doi: 10.1038/nature05292.
  2. Anne Stetler R., Leak R.K., Gao Y., Chen J. The dynamics of the mitochondrial organelle as a potential therapeutic target. J Cereb Blood Flow Metab. 2013;33:22–32. doi: 10.1038/jcbfm.2012.158.
  3. Balog J., Mehta S.L., Vemuganti R. Mitochondrial fission and fusion in secondary brain damage after CNS insults. J Cereb Blood Flow Metab. 2016;36:2022–2033. doi: 10.1177/0271678X16671528.
  4. Islam M.N., Das S.R., Emin M.T., Wei M., Sun L., Westphalen K., et al. Mitochondrial transfer from bone-marrow-derived stromal cells to pulmonary alveoli protects against acute lung injury. Nat Med. 2012;18:759–765. doi: 10.1038/nm.2736.
  5. Ahmad T., Mukherjee S., Pattnaik B., Kumar M., Singh S., Kumar M., et al. Miro1 regulates intercellular mitochondrial transport & enhances mesenchymal stem cell rescue efficacy. EMBO J. 2014;33:994–1010. doi:10.1002/embj.201386030.
  6. Tan A.S., Baty J.W., Dong L.F., Bezawork-Geleta A., Endaya B., Goodwin  J., et al. Mitochondrial genome acquisition restores respiratory function and tumorigenic potential of cancer cells without mitochondrial DNA. Cell Metab. 2015;21:81–94. doi: 10.1016/j.cmet.2014.12.003.
  7. Dong L.F., Kovarova J., Bajzikova M., Bezawork-Geleta A., Svec D., Endaya B., et al. Horizontal transfer of whole mitochondria restores tumorigenic potential in mitochondrial DNA-deficient cancer cells. Elife. 2017;6:e22187.
  8. Masuzawa A., Black K.M., Pacak C.A., Ericsson M., Barnett R.J., Drumm C., et al. Transplantation of autologously derived mitochondria protects the heart from ischemia-reperfusion injury. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;304:H966–H982. doi: 10.1152/ajpheart.00883.2012.
  9. Davis C.H., Kim K.Y., Bushong E.A., Mills E.A., Boassa D., Shih T., et al. Transcellular degradation of axonal mitochondria. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111:9633–9638. doi: 10.1073/pnas.1404651111.
  10. Hayakawa K., Esposito E., Wang X., Terasaki Y., Liu Y., Xing C., et al. Transfer of mitochondria from astrocytes to neurons after stroke. Nature. 2016;535:551–555. doi: 10.1038/nature18928.
  11. Turan N., Miller B.A., Heider R.A., Nadeem M., Sayeed I., Stein D.G., et al. Neurobehavioral testing in subarachnoid hemorrhage: a review of methods and current findings in rodents
  12. Hayakawa K., Pham L.D., Katusic Z.S., Arai K., Lo E.H. Astrocytic highmobility group box 1 promotes endothelial progenitor cell-mediated neurovascular remodeling during stroke recovery. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109:7505–7510. doi: 10.1073/pnas.1121146109.
  13. Chen S., Feng H., Sherchan P., Klebe D., Zhao G., Sun X., et al. Controversies and evolving new mechanisms in subarachnoid hemorrhage. Prog Neurobiol. 2014;115:64–91. doi: 10.1016/j.pneurobio.2013.09.002.
  14. Chen S., Wu H., Tang J., Zhang J., Zhang J.H. Neurovascular events after subarachnoid hemorrhage: focusing on subcellular organelles. Acta Neurochir Suppl. 2015;120:39–46. doi: 10.1007/978-3-319-04981-6_7.
  15. Jabbarli R., Reinhard M., Roelz R., Shah M., Niesen W.D., Kaier K., et al. Early identification of individuals at high risk for cerebral infarction after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: the BEHAVIOR score. J Cereb Blood Flow Metab. 2015;35:1587–1592. doi: 10.1038/jcbfm.2015.81.
  16. Boluijt J., Meijers J.C., Rinkel G.J., Vergouwen M.D. Hemostasis and fibrinolysis in delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a systematic review. J Cereb Blood Flow Metab. 2015;35:724–733. doi: 10.1038/jcbfm.2015.13.
  17. Boudreau L.H., Duchez A.C., Cloutier N., Soulet D., Martin N., Bollinger J., et al. Platelets release mitochondria serving as substrate for bactericidal group IIA-secreted phospholipase A2 to promote inflammation. Blood. 2014;124:2173–2183. doi: 10.1182/blood-2014-05-573543.
  18. Kongable G.L., Lanzino G., Germanson T.P., Truskowski L.L., Alves W.M., Torner J.C., et al. Gender-related differences in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 1996;84:43–48. doi: 10.3171/jns.1996.84.1.0043.
  19. Eden S.V., Meurer W.J., Sánchez B.N., Lisabeth L.D., Smith M.A., Brown D.L., et al. Gender and ethnic differences in subarachnoid hemorrhage. Neurology. 2008;71:731–735. doi: 10.1212/01. wnl.0000319690.82357.44.
  20. Friedrich V., Bederson J.B., Sehba F.A. Gender influences the initial impact of subarachnoid hemorrhage: an experimental investigation. PLoS One. 2013;8:e80101. doi: 10.1371/journal.pone.0080101.
  21. Turan N., Heider R.A., Zaharieva D., Ahmad F.U., Barrow D.L., Pradilla G. Sex differences in the formation of intracranial aneurysms and incidence and outcome of subarachnoid hemorrhage: review of experimental and human studies. Transl Stroke Res. 2016;7:12–19. doi: 10.1007/s12975-015-0434-6.
  22. D’Abbondanza J.A., Ai J., Lass E., Wan H., Brathwaite S., Tso M.K., et al. Robust effects of genetic background on responses to subarachnoid hemorrhage in mice. J Cereb Blood Flow Metab. 2016;36:1942–1954. doi:10.1177/0271678X15612489.
  23. Stuendl A., Kunadt M., Kruse N., Bartels C., Moebius W., Danzer K.M., et al. Induction of α-synuclein aggregate formation by CSF exosomes from patients with Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies. Brain. 2016;139(pt 2):481–494. doi: 10.1093/brain/awv346.
  24. Yagi Y., Ohkubo T., Kawaji H., Machida A., Miyata H., Goda S., et al. Next-generation sequencing-based small RNA profiling of cerebrospinal fluid exosomes. Neurosci Lett. 2017;636:48–57. doi: 10.1016/j.neulet.2016.10.042.
  25. Riancho J., Vázquez-Higuera J.L., Pozueta A., Lage C., Kazimierczak M., Bravo M., et al. MicroRNA profile in patients with Alzheimer’s disease: analysis of miR-9-5p and miR-598 in raw and exosome enriched cerebrospinal fluid samples. J Alzheimers Dis. 2017;57:483–491. doi:10.3233/JAD-161179.
  26. Suzuki H., Shiba M., Nakatsuka Y., Nakano F., Nishikawa H. Higher cerebrospinal fluid pH may contribute to the development of delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Transl Stroke Res. 2017;8:165–173. doi: 10.1007/s12975-016-0500-8.
  27. Aronowski J., Zhao X. Molecular pathophysiology of cerebral hemorrhage: secondary brain injury. Stroke. 2011;42:1781–1786. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.596718.
  28. Suarez J.I., Tarr R.W., Selman W.R. Aneurysmal subarachnoid hemorrhage. N Engl J Med. 2006;354:387–396. doi: 10.1056/NEJMra052732.
  29. Wang K.C., Tang S.C., Lee J.E., Li Y.I., Huang Y.S., Yang W.S., et al. Cerebrospinal fluid high mobility group box 1 is associated with neuronal death in subarachnoid hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab. 2017;37:435–443. doi: 10.1177/0271678X16629484.
  30. Winkler M.K., Dengler N., Hecht N., Hartings J.A., Kang E.J., Major S., et al. Oxygen availability and spreading depolarizations provide complementary prognostic information in neuromonitoring of aneurysmal subarachnoid hemorrhage patients. J Cereb Blood Flow Metab. 2017;37:1841–1856. doi: 10.1177/0271678X16641424.
  31. Xing C., Lo E.H. Help-me signaling: non-cell autonomous mechanisms of neuroprotection and neurorecovery. Prog Neurobiol. 2017;152:181–199. doi: 10.1016/j.pneurobio.2016.04.004.
  32. Yang Z., Wang K.K. Glial fibrillary acidic protein: from intermediate filament assembly and gliosis to neurobiomarker. Trends Neurosci. 2015;38:364–374. doi: 10.1016/j.tins.2015.04.003.
  33. Kobeissy F.H., Guingab-Cagmat J.D., Zhang Z., Moghieb A., Glushakova O.Y., Mondello S., et al. Neuroproteomics and systems biology approach to identify temporal biomarker changes post experimental traumatic brain injury in rats. Front Neurol. 2016;7:198. doi: 10.3389/fneur.2016.00198.


Похожие статьи


Бионика Медиа