Аспирин (ацетилсалициловая кислота) широко используется в качестве антиагрегантного препарата у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [1]. Он инактивирует циклооксигеназу (ЦОГ), фермент, который участвует в синтезе мощного активатора тромбоцитов – тромбоксана (TX) A2 [2]. Как следствие, аспирин подавляет образование TXB2 (стабильного метаболита TXA2) в сыворотке крови. Аспирин также ингибирует взаимодействие тромбоцитов с арахидоновой кислотой, субстратом для синтеза TXA2, и со слабыми агонистами, такими как АДФ в низких дозах, но не оказывает влияния на взаимодействие с сильными агонистами, например, тромбином. Аспирин необратимо ингибирует ЦОГ, поэтому его влияние на безъядерные тромбоциты, в которых не происходит транскрипции, продолжается в течение всего жизненного цикла клетки [3]. Таким образом, полное подавление образования TXA2 в тромбоцитах возможно при длительном приеме аспирина в дозах, не превышающих 30 мг в сутки [4]. Поскольку ЦОГ содержится во многих тканях и, особенно в желудке, где подавление активности ЦОГ предрасполагает к развитию изъязвлений слизистой оболочки, для подавления активности ЦОГ именно в тромбоцитах используется стратегия применения аспирина в низких дозах, поскольку в отличие от безъядерных тромбоцитов, другие ткани могут регенерировать ЦОГ [5].

В отличие от крутой кривой “доза-эффект”, наблюдаемой при супрессии синтеза TXA2 в тромбоцитах, при превышении дозы аспирина, необходимой для антитромбоцитарного эффекта, ингибирование синтеза простациклина у людей прогрессивно возрастает. Простациклин является основным продуктом синтеза эндотелиальных клеток под действием ЦОГ и мощным антиагрегантом. Разрушение рецепторов простациклина (IP) у мышей усугубляет реакцию в ответ на повреждение сосудов, отчасти объясняемую беспрепятственным влиянием TXA2 [6]. Баланс между содержанием простациклина и TXA2 может быть важным для пациентов, по скольку селективное ингибирование ЦОГ-2, основного источника простациклина в организме человека, было связано с повышенным риском развития инфаркта миокарда [7, 8].

Низкие дозы аспирина используют также для минимизации вредного влияния на желудочно-кишечный тракт, прогрессивно возрастающего по мере превышения дозы, необходимой для достижения антитромбоцитарного эффекта [9]. Согласно данным мета-анализа Antithrombotic Trialistsc Collaboration, в котором проанализировали результаты большого числа клинических исследований среди пациентов с сосудистыми заболеваниями, низкие дозы аспирина в диапазоне от 75 до 150 мг/сут были столь же эффективны, как и высокие дозы [1]. В качестве дополнительной профилактики неблагоприятного влияния на слизистую оболочку желудка для предотвращения высвобождения аспирина в желудок часто используют кишечнорастворимую оболочку. Таким образом, наиболее часто назначают препараты аспирина в дозе 75 мг/сут, многие из которых на сегодняшний день являются кишечнорастворимыми формами [10]. В среднем, использование препаратов с низкими дозами позволяет достичь желаемого эффекта в популяции, однако фармакокинетика препарата у разных людей может различаться. Для предотвращения тромбоксан-опосредованной активации тромбоцитов на фоне приема аспирина необходимо ингибировать не менее 95% синтеза сывороточного TXB2 [11]. В данной работе мы сравнили возможность достижения этой пороговой цели лечения при приеме 5 препаратов аспирина в низких дозах.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ДАННЫЕ

В настоящей работе использовали данные трех исследований биоэквивалентности, проведенных в нашем отделении. В каждом перекрестном исследовании сравнивали эффективность двух препаратов аспирина. В таблице 1 приведены данные о препаратах и участниках исследований.

Таблица 1. Краткие данные о добровольцах, принявших участие в трех исследованиях, представленные в виде среднего значения ± СО

ПРЕПАРАТЫ

Мы изучали 3 кишечнорастворимые формы аспирина в дозировке 75 мг: Nu-Seals (Lilly; enteric 2а и 2б), Каприн (Sinclair Pharmaceuticals; enteric 1) и Протек (Antigen Pharmaceuticals; enteric 3). Мы также использовали Асасантин ретард (Aggrenox; Boehringer Ingelheim), содержащий 25 мг аспирина в сочетании с 200 мг дипиридамола с модифицированным высвобождением и применяемый дважды в сутки, а также растворимую форму аспирина в дозе 75 мг (Lowasa, Central Laboratories Ltd).

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Три отдельных исследования были одобрены Irish Medicines Board и Комитетом по этике Бомонтской клиники, Дублин (Ethics Committee of Beaumont Hospital, Dublin). Эти исследования были разработаны как нормативные исследования для одобрения использования новых форм аспирина в низких дозах. Каждое исследование было разработано как изучение биоэквивалентности с использованием одобренного продукта в качестве препарата сравнения. Во всех исследованиях принимали участие здоровые добровольцы, которые дали письменное информированное согласие (таблица 1). Возраст добровольцев составлял от 20 до 50 лет, они не принимали лекарственных препаратов, не имели хронических заболеваний, а результаты клинического обследования у них были нормальными. В каждом случае использовали дизайн перекрестного рандомизированного исследования без контроля плацебо, препарат для первоначального применения выбирали случайно. Добровольцы (от 22 до 25 человек, как определено нормативными требованиями Европейского агентства по аттестации лекарст венных препаратов (EMEA) принимали препарат в течение 14 дней, затем в течение 14 дней проходил “отмывочный” период исследования до применения второго препарата. Аспирин является необратимым ингибитором ЦОГ, а средняя продолжительность жизни тромбоцитов составляет 10 дней [12], по этому “отмывочный” период исследования продолжительностью 14 дней считается достаточным для обеспечения полной элиминации аспирина перед приемом второго препарата. При сравнении уровней сывороточного TXB2 перед применением каждого из изучаемых в исследованиях препаратов с использованием парного t-теста не выявили достоверных различий, что в свою очередь еще раз подтверждает эффективность “отмывочного” периода. Образцы крови брали для проведения анализа в первый день перед использованием препарата и на 14-й день. При изучении препаратов Nu-Seals, Каприн и Протек в первый день пациенты принимали 2 таблетки (разжевывали). Препарат Асасантин назначали дважды в сутки. Соблюдение предписанного режима приема препаратов подтвердили с помощью подсчета таблеток.

Проведение фармакокинетических исследований аспирина с низкой дозировкой не представляется возможным, поскольку препарат нестойкий и большая часть ингибирования тромбоцитов происходит в микроциркуляторном русле [13]. В связи с этим анализ биоэквивалентности был основан на результатах фармакодинамических исследований. В качестве первичной конечной точки исследования выбрали процент ингибирования TXB2 на 14-й день [14]. Этот анализ позволяет оценить степень ингибирования ЦОГ тромбоцитов на фоне приема аспирина. Лечение считали неэффективным при <95% ингибирования, при ингибировании от 95 до 99% TXB2 ингибирование считали неполным, а успешным считали лечение при >99% ингибирования. В качестве вторичной конечной точки выбрали ингибирование агрегации тромбоцитов, индуцированное арахидоновой кислотой.

СЫВОРОТОЧНЫЙ TXB2

Цельную кровь собирали в несиликонизированные стеклянные трубки, в течение 1 часа при температуре 37°С в них происходило свертывание крови. Затем пробирки центрифугировали при 900g в течение 5 минут, отделяли сыворотку крови и хранили при температуре -80°C. Для проведения анализа образцы сыворотки крови размораживали, разбавляли 1:500 и исследовали с помощью иммуноферментного анализа в соответствии с инструкциями изготовителя (R&D Systems).

АГРЕГАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ

Цельную кровь собирали в 3,8%-ный цитрат натрия и центрифугировали при 190g в течение 2 минут. Обогащенную тромбоцитами плазму удаляли, а оставшуюся кровь центрифугировали при 900g в течение 2 минут для получения обедненной тромбоцитами плазмы. Исследование агрегации тромбоцитов выполняли с помощью оптической агрегатометрии в тромбоцитарном агрегометре (PAP-4, BioData) с добавлением арахидоновой кислоты (1,5 ммоль/л; BioData).

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Данные первоначально анализировали методом дисперсионного анализа ANOVA (использовали непараметрический критерий Крускала-Уоллиса). Впоследствии, для создания модели предикторов исхода, использовали биномиальную регрессию (Stata Release 8). Биномиальная регрессия является специализированным примером системы обобщенных линейных моделей. Она отличается от логистической регрессии использованием логарифмически-, а не логистически-связанной функции. Ее преимущество заключается в том, что в модели оценивается отношение рисков, а не отношение шансов, что делает интерпретацию результатов интуитивно понятной. Однако в отличие от моделей логистической регрессии модели биномиальной регрессии с логарифмически-связанной функцией могут не сходиться, и в этом случае взаимосвязь моделировали с помощью логистической регрессии, а результаты приводили в виде отношения шансов.

Сравнение содержания TXB2 на фоне приема различных препаратов аспирина провели после логарифмического преобразования показателей содержания TXB2, что обеспечило хорошее соответствие нормальному распределению. В третьем исследовании (аспирин против Асасантина) используемый анализ содержания TXB2 не позволял обнаружить уровни тромбоксана менее 1 нг/мл. В связи с этим регрессионные модели были основаны на интервальной регрессии, внедренной в интегрирующий алгоритм программного обеспечения Stata, для учета проверки введенных значений.

Группировку показателей, относящихся к повторным измерениям у тех же пациентов, контролировали с помощью робастной оценки дисперсии по методу Хубер-Уайта. Для сравнения эффективности отдельных препаратов с растворимым аспирином использовали вспомогательные показатели регрессии для каждого препарата. Для сравнения препаратов между собой проводили post hoc тесты Вальда.

РЕЗУЛЬТАТЫ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ

Средние уровни сывороточного TXB2 значительно отличались в каждой группе (ANOVA; р<0,001; рис. 1). Для дальнейшего анализа различий два исследования препарата Nu-Seals объединили (enteric 2) и все препараты сравнили с растворимым аспирином с помощью интервальной регрессии. Растворимый аспирин (среднее геометрическое 0,28 нг/мл, 95% доверительный интервал [ДИ] от 0,091 до 0,87) был более эффективным, чем любой другой препарат (р=0,001). Enteric 2 (2,75 нг/мл, 95% ДИ от 2,09 до 3,63) был более эффективным, чем enteric 3 (5,50 нг/мл, 95% ДИ от 3,72 до 7,94, р=0,0016) и сходен по эффективности с enteric 1 (2,24 нг/мл, 95% ДИ от 1,62 до 3,09) и Асасантином (1,86 нг/мл, 95% ДИ от 1,07 до 3,24). Препарат Nu-Seals назначали в двух различных группах, и он оказал сходное влияние на уровень тромбоксана (4,9 нг/мл, 95% ДИ от 1,7 до 8,1 и 4,1 нг/мл, 95% ДИ от 2,4 до 5,8, р=0,7, тест Манна-Уитни), позволяя предполагать, что анализ был воспроизводимым.

Рисунок 1. Уровни сывороточного TXB2 у добровольцев перед началом терапии аспирином (а) и через 14 дней после лечения (б). Enteric 2а и 2b – 2 отдельных исследования одного и того же препарата. Горизонтальная линия в центре прямоугольника представляет собой 50-ю процентиль, верхний и нижний края прямоугольника – 25-ю и 75-ю процентили, кончики усиков – 5-ю и 95-ю процентили, а закрашенные кружки – отдельные выпадающие значения.

На фоне приема растворимого аспирина не зарегистрировали случаев неэффективности лечения (<95% ингибирования тромбоксана). На фоне приема Асасантина было 8% случаев неэффективности лечения, на фоне приема препаратов аспирина с кишечнорастворимым покрытием – 13% случаев. При сравнении всех препаратов в отношении их способности ингибировать синтез сывороточного тромбоксана на <95% или >95% с помощью критерия хи-квадрат выявили статистически значимое различие (р=0,011) между препаратами. Неполное ингибирование синтеза TXB2 (<99% ингибирования) выросло с 8% в группе пациентов, принимающих растворимый аспирин, до 54,3% в группах пациентов, принимающих кишечнорастворимые формы аспирина. Включение этого показателя в расчет по критерию хи-квадрат привело к достижению статистической значимости различий (р=0,0004). Сравнение числа случаев достижения заранее определенных уровней подавления сывороточного TXB2 на фоне приема различных препаратов, приведено на рис. 2 и в таблице 2.

Рисунок 2. Число добровольцев, у которых были достигнуты различные уровни ингибирования сывороточного TXB2 при использовании различных форм аспирина. Данные были проанализированы с помощью критерия хи-квадрат.

Таблица 2. Исход лечения при использовании трех классов препаратов

Примечание. Результаты представлены в виде процентов с доверительными интервалами. * – Неэффективность лечения: <95% ингибирования синтеза тромбоксана; **— неполное ингибирование: <99% ингибирования синтеза тромбоксана.

Сравнили уровни агрегации тромбоцитов индуцированной арахидоновой кислотой, и по этому показателю выявили достоверное различие между препаратами аспирина (ANOVA; р<0,001; рис 3). Асасантин был наиболее эффективным ингибитором (4% агрегации, 95% ДИ от 2,5 до 5,4), а enteric 3 – наименее эффективным (12,8% агрегации, 95% ДИ от 3,4 до 22).

Рисунок 3. Агрегация тромбоцитов, индуцированная арахидоновой кислотой, у добровольцев через 14 дней терапии. Enteric 2а и 2b были двумя отдельными исследованиями одного и того же препарата. Горизонтальная линия в центре прямоугольника представляет собой 50-ю процентиль, верхний и нижний края прямоугольника — 25-ю и 75-ю процентили, кончики усиков — 5-ю и 95-ю процентили, а закрашенные кружки — отдельные выпадающие значения.

ВЛИЯНИЕ МАССЫ ТЕЛА

В таблице 3 представлено влияние массы тела на риск появления неэффективности лечения на фоне приема Асасантина и кишечнорастворимых форм аспирина. Выявили наличие достоверной связи между массой тела и риском неэффективности лечения (<95% ингибирования TXB2), а также с риском неполного ингибирования TXB2 (<99%). Увеличение массы тела на 10 кг (22 фунта) было ассоциировано приблизительно с двукратным повышением риска неэффективности лечения (относительный риск (ОР)=1,9, 95% ДИ от 1,3 до 2,7 для Асасантина и ОР=2,2, 95% ДИ от 1,7 до 3,0 для кишечнораст воримых форм аспирина). Биномиальная модель для массы тела как предиктора неполного ингибирования у участников исследования, принимавших Асасантин, получилась некорректной, поэтому оценку влияния проводили с помощью модели логистической регрессии, в связи с чем данные для Асасантина представлены в виде отношения шансов, а не отношения рисков. На рис. 4 наглядно представлена связь между массой тела и исходом лечения у участников, принимавших кишечнорастворимые формы аспирина. Прогнозируемая вероятность неполного ответа на лечение выросла с 40% при массе тела 60 кг (132 фунта) до 90% при массе тела 100 кг (220 фунтов), тогда как прогнозируемая вероятность неэффективности лечения выросла с 10% при массе тела 70 кг (154 фунта) до 50% и более при массе тела 90 кг (198 фунтов).

Таблица 3. Относительный риск (* – отношение шансов) неэффективности лечения (<95% ингибирования) и неполного (<99%) ингибирования тромбоксана при использовании Асасантина и кишечнорастворимых форм аспирина при повышении массы тела на 10 кг, рассчитанные с помощью биномиальной или логистической регрессии (*)

Рисунок 4. Вероятность достижения <95% (светло-серый) и <99% (темно-серый) ингибирования сывороточного TXB2 в зависимости от массы тела (все препараты аспирина с кишечнорастворимым покрытием)

ОБСУЖДЕНИЕ

Мы провели три исследования биоэквивалентности новых препаратов аспирина с низкой дозировкой в соответствии с требованиями EMEA. Удивительно, но в каждом исследовании обнаружили, что тестируемый препарат либо значительно уступал, либо значительно превосходил препарат сравнения по эффективности. Таким образом, мы решили объединить все исследования для выявления возможных факторов, определяющих эффективность различных препаратов. В частности, мы изучили влияние кишечнорастворимой оболочки на биодоступность аспирина.

На фоне приема всех изучаемых препаратов аспирина было отмечено значимое ингибирование синтеза сывороточного TXB2, варьировавшееся от 96,4% ингибирования при приеме enteric 3 до 99,5% на фоне применения простого аспирина. Эти данные сопоставимы с результатами ранее проведенного исследования, разработанного для оценки биодоступности кишечнорастворимой формы аспирина (81 мг), в котором обнаружили, что 97,4% ингибирования синтеза сывороточного тромбоксана произошло у 12 лиц [15], хотя сравнения с простым аспирином в том исследовании не проводили. На фоне приема различных препаратов аспирина выявили значительную вариабельность уровней ингибирования синтеза тромбоксана, при этом на фоне приема растворимого аспирина с дозировкой 75 мг уровни ингибирования были самыми высокими, а вариабельность самой низкой. Эти результаты согласуются с предыдущими данными о меж- и внутрисубъектной вариабельности в ответ на прием низких доз аспирина среди здоровых добровольцев [16]. Также обнаружили вариабельность при сравнении двух кишечнорастворимых форм аспирина в дозе 500 мг с простым аспирином (без оболочки) [17]. В исследованиях, сфокусированных на изучении среднего уровня ингибирования синтеза сывороточного тромбоксана, можно не принимать во внимание значительное число пациентов с более низким уровнем ингибирования.

Все препараты продемонстрировали значительное ингибирование агрегации тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой, однако значимых различий между препаратами не выявили. Наиболее эффективным в этом отношении был препарат Асасантин, несмотря на то, что он содержит наименьшую дозу аспирина (50 мг). Этот факт свидетельствует о важной роли дипиридамола в препарате Асасантин. Дипиридамол подавляет агрегацию тромбоцитов путем ингибирования поглощения аденозина и активности фосфодиэстеразы [18]. У двух добровольцев выявили устойчивую агрегацию тромбоцитов на фоне приема Протека в течение 14 дней. Анализ агрегации тромбоцитов повторили, но результаты остались прежними. Соблюдение режима приема препаратов было подтверждено путем непосредственного опроса, подсчета таблеток и выявленным высоким уровнем супрессии синтеза тромбоксана. Однако нельзя утверждать, что у этих двух добровольцев была невосприимчивость к аспирину, поскольку на фоне приема препарата сравнения (другой кишечнорастворимой формы аспирина) у них обнаружили полное ингибирование агрегации тромбоцитов.

Клиническую значимость неполного ингибирования функции тромбоцитов на фоне приема аспирина оценили в ряде исследований. Постоянный синтез тромбоксана был ассоциирован с неблагоприятным исходом [19]. Также существуют данные об усугублении исходов у пациентов с невосприимчивостью к аспирину, определенной по результатам тромбоцитарной агрегатометрии [20]. В нашем исследовании 14 пациентам не удалось достичь адекватного ответа на лечение, определенного как >95% ингибирования сывороточного TXB2 [5, 11, 21] на фоне приема, по крайней мере, одной формы аспирина. Во всех случаях у каждого участника зарегистрировали адекватное ингибирование на фоне использования альтернативного препарата аспирина, позволяя предположить, что результаты связаны с различием в биодоступности, а не в реакции на лекарственный препарат. У лиц, которым не удалось достичь >95% ингибирования сывороточного TXB2, масса тела была больше, т. е. большая масса тела, скорее всего, является механизмом снижения биодоступности. Таким образом, из кишечнорастворимых форм может высвобождаться более низкая доза аспирина, чем при приеме эквивалентных доз простого аспирина. Снижение высвобождения аспирина может быть более выраженным у лиц с большой массой тела, у которых объем распределения препарата больше.

Имеет смысл ожидать достижения определенного фармакологического эффекта на фоне использования лекарственного препарата, который в случае с аспирином вызывает ингибирование ЦОГ тромбоцитов. Таким образом, эффективность аспирина лучше всего оценивать путем проведения анализа функций, непосредственно связанных с ЦОГ, а именно образования TXB2 в сыворотке крови и агрегации тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой. Оптимальный клинический эффект подразумевает полное ингибирование ЦОГ тромбоцитов и образования тромбоксана. Механизмы невосприимчивости к аспирину можно разделить на фармакокинетические, связанные с недостаточным усвоением аспирина, и фармакодинамические, при которых, несмотря на нормальное усвоение аспирина, ингибирование ЦОГ неадекватно. В нашем исследовании удалось продемонстрировать, что некоторые случаи невосприимчивости к аспирину можно объяснить снижением биодоступности аспирина при использовании кишечнорастворимых форм аспирина в низких дозах (фармакокинетическая резистентность). При попадании аспирина в организм, в т. ч. в кишечник происходит процесс его деацетилирования с образованием неактивного салицилата, в связи с чем биодоступность аспирина составляет около 50% [13]. Обычный аспирин всасывается в желудке, где низкий рН предотвращает деацетилирование аспирина и сохраняет аспирин в неионизированной форме, которая лучше абсорбируется. В отличие от этого, высвобождение аспирина из препаратов с кишечнорастворимой оболочкой происходит в верхней части тонкой кишки, где уровень рН почти нейтральный, и, следовательно, инактивация аспирина происходит быстрее. Также кишечнорастворимые формы аспирина отличаются по скорости их растворения при кишечном рН (рН=6). Следовательно, доза аспирина, высвобождаемая в кровеносное русло (биодоступность) из препаратов с кишечнорастворимой оболочкой, может быть меньше.

В вышеупомянутых исследованиях вторичной профилактики было высказано предположение, что невосприимчивость к аспирину распространена среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая тех, кто получает более высокие дозы аспирина. Наши данные, основанные на обследовании здоровых добровольцев, продемонстрировали отсутствие случаев фармакодинамической резистентности и подтвердили наличие фармакокинетического механизма субоптимального ответа на аспирин. Таким образом, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и другие факторы, помимо снижения биодоступности, могут определять характер реакции на аспирин [22]. Образование нечувствительного у аспирину тромбоксана было продемонстрировано у пациентов с нестабильной стенокардией, что, как полагают, связано с образованием тромбоксана или прекурсоров в других клетках, помимо тромбоцитов. Перекисное окисление арахидоновой кислоты может привести к повышению образования нечувствительных к аспирину изопростанов и активации тромбоцитов [23] или ЦОГ-2-опосредованному образованию тромбоксана в циркулирующих моноцитах [24].

Нет сомнений, что наше исследование было проведено в отличной (здоровые добровольцы) от целевой популяции пациентов. Однако по результатам недавно проведенного исследования среди пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистых заболеваний, принимавших кишечнорастворимые формы аспирина, нам также удалось обнаружить зависимое от массы тела влияние аспирина на ингибирование синтеза ТXA2 [25]. Вопрос комплаентности также остается открытым; однако популяцию нашего исследования составил персонал клиники и для проверки соблюдения предписаний врача использовали подсчет таблеток. Комплаентность скорее наоборот, была выше, чем если бы популяцию исследования составили пациенты [26]. Если стабильных уровней содержания препарата в плазме невозможно достичь у высоко мотивированных здоровых добровольцев под пристальным вниманием, вряд ли можно будет достичь цели у пациентов, принимающих несколько лекарственных препаратов, у которых есть сопутствующая патология, предрасполагающая к развитию невосприимчивости к аспирину [27].

Все чаще для предотвращения развития побочных эффектов и сохранения синтеза простациклина используют низкие дозы аспирина [1]. Однако в настоящее время дозы аспирина достигли предела эффективности, а в некоторых случаях аспирин а низких дозах вообще не оказывает влияния. Действующие в настоящее время стандарты Американской ассоциации сердца (American Heart Association) рекомендуют в целях первичной профилактики развития инсульта и инфаркта миокарда использовать от 75 до 160 мг аспирина в сутки [28]. Наши данные позволяют предположить, что у пациентов, принимающих кишечнорастворимые формы аспирина в низких дозах, меньше шансов в полной мере воспользоваться преимуществами применения аспирина, поскольку из таких препаратов аспирин высвобождается в дозе, эквивалентной только 50 мг простого аспирина. Эту проблему можно решить, принимая более высокие дозы аспирина; однако это приводит к повышению риска развития кровотечений [29]. Доказательства в отношении повышения риска желудочно-кишечных кровотечений на фоне приема низких доз простого аспирина по сравнению с кишечнорастворимыми формами аспирина неубедительны. Поэтому в случае хорошей переносимости, лучшей стратегией, возможно, будет переход на прием оригинального препарата. В заключение, применение кишечнорастворимой формы аспирина в дозе 75 мг лицами с большой массой тела может приводить к неполному ингибированию ЦОГ по сравнению с простым аспирином (75 мг). Для обеспечения адекватного ингибирования синтеза тромбоксана нужно использовать простой аспирин (75 мг) или кишечнорастворимые формы аспирина в биоэквивалентной дозе (согласно расчетам, около 100 мг).